Spider-Man 3 é mais um jogo da série do Homem-Aranha, baseada no filme de mesmo nome, o game é bem fiel em sua história. A gameplay é longa e oferece um grande cenário da enorme cidade de Nova Iorque pronta para ser explorada e missões paralelas espalhadas pelo mapa.
O protagonista Peter Park tem a missão de salvar a cidade todos os dias com sua identidade secreta de Homem-Aranha, porém as coisas vão de mal a pior quando um pequeno meteorito cai na Terra carregado de um vírus misterioso. Parker então é possuído pelo vírus dando origem ao famoso Venom.
