Enquanto que nos outros games da franquia os protagonistas eram Salem e Rios, em Army of Two Devil’s Cartel é apresentado dois novos personagens da Tactical Worldwide Operations, Alpha e Bravo. Os dois soldados são enviados em uma missão no México em uma guerra contra traficantes que comercializam drogas.
A jogabilidade e a mecânica do game também passaram por reformas. A engine usada no game é a Frostbite 2, a mesma utilizada no aclamado Battlefield 3 e que permite uma grande liberdade na destruição dos cenários. A barra de Aggro, que indicava o nível de atenção sendo atraída por cada personagem foi substituída por um sistema mais simples e intuitivo.
